周不疑，零陵人，刘表别驾刘先的外甥，少有异才，聪明敏达。他和刘备可能也有亲戚关系，幼年时就受到客居荆州的刘备的青睐，据说刘备曾经亲自为他挑选了一个老师，就是后来蜀汉的尚书令刘巴，不过当时刘巴很瞧不起刘备（后来也未必瞧得起），推托说：““昔游荆北，时涉师门，记问之学，不足纪名，内无杨朱守静之术，外无墨翟务时之风，犹天之南箕，虚而不用。赐书乃欲令贤甥摧鸾凤之艳，游燕雀之宇，将何以启明之哉？愧於‘有若无，实若虚’，何以堪之！”周不疑不负刘巴所赞，在十七岁时就着有文论四首。
周不疑有异才，这个异才，很值得推敲。三国志上说他着有“文论四首”，看起来似乎是有关文学论述的诗作。但如果他是一个寻章摘句的腐儒，如同荆州的王粲之流，想来曹操绝对不会对其如此忌讳。他很可能有孙坚那样的“异智”，而且刘备又曾经为其择师不得，我怀疑刘备很可能和他有半师之谊，并且后来终于给他找了个向诸葛亮那样的老师来教导。可惜刘琮投降，周不疑没有和刘备联络上，才流落到了曹操手下，但他一直忘不了和刘备的感情，因此，曹操欲以女妻之，周不疑才“不敢当”——此不敢当，明显是不愿当。如果周不疑当时能够随跟随先主，或者是诸葛亮的继承人也说不定吧。
周不疑去了许都以后和曹冲关系很好，互为好友，两个神童在一起，多妙啊。曹操也很喜爱他们两个。可惜天妒英才，建安十三年，曹冲病重不治而去世，年仅十三岁。曹冲死后，曹操的心就变了，因为他每当看见周不疑的时候就想起曹仓舒（曹冲的字）来，心突已，于是命人暗杀之。曹丕不以为然，还跑去上谏。结果曹操把他训斥了一通：“如果是曹冲到还罢了，周不疑不是你这样的人玩得转的”。于是派人去把周不疑刺杀了。
周不疑一非皇室，二没军权，就是说到名声也没有什么人知道。曹操竟会怕皇位会被他抢了，还指名道姓说曹丕都不是他的对手！可想而知，周不疑的本事有多吓人！
关于他的军事才能，《零陵先贤传》曾有记载：曹操攻柳城不下，图画形势，为难计策，周不疑进十计，攻城即下也。由此看来，他的才干可能比荀攸郭嘉等人还厉害