长孙无忌，字辅机，河南洛阳人，鲜卑族，唐朝初期宰相、外戚，隋朝右骁卫将军长孙晟的儿子，文德皇后同母兄，母为北齐乐安王高劢之女。幼年丧父，由舅父高士廉抚养成人，聪明鉴悟，雅有武略，与唐太宗是布衣之交，结为姻亲。晋阳起兵后，前往投效，跟随秦王李世民征战四方，成为心腹谋臣，颇有功勋，受封上党县公，参与策划玄武门之变，历任左武侯大将军，领吏部尚书、右仆射，迁司空、司徒兼侍中、检校中书令，袭封赵国公，图形于凌烟阁，位列第一。立储之争时，支持晋王李治，选为顾命大臣，唐高宗即位，授太尉、同中书门下三品。长孙无忌在《贞观律》基础上，主持修订《唐律疏议》，冤杀吴王李恪，反对“废王立武”。为中书令许敬宗所诬，削爵流放黔州，自缢而死，后追复官爵，陪葬于昭陵。
长孙无忌，少年丧父，与母亲、妹妹被异母兄长孙安业赶出家门，由舅舅高士廉抚养长大，他生性聪慧，勤奋好学，博通文史，而且颇有计谋，与唐国公李渊的次子李世民关系甚好。高士廉见李世民才华出众，便将甥女嫁给他，长孙无忌与李世民成为郎舅。
隋朝末年，李渊在晋阳起兵反隋，攻入关中，建立唐朝，唐高祖渡河时，长孙无忌便到长春宫谒见，拜为渭北道行军典签，辅佐秦王李世民。此后，长孙无忌追随李世民东征西讨，累迁比部郎中，封上党县公，成为李世民的天策府重要成员。
唐朝统一过程中，李世民功勋卓着，威胁到李建成的太子地位，引起李建成不安，李建成勾结齐王李元吉，数次加害李世民，李世民的幕僚都非常忧惧。房玄龄对长孙无忌道：“如今两方已经结怨，一旦祸患暗发，不只是秦王府难以收拾，便是国家存亡都成问题。不如劝说秦王行周公之举，安定家国。”长孙无忌道：“我早就有这想法了，只是一直不敢说，你的话正和我的心意。”于是，长孙无忌与房玄龄、杜如晦一同劝说李世民先发制人，诛杀李建成与李元吉。
李建成向李渊进谗，将房玄龄、杜如晦逐出秦王府，李世民的心腹幕僚只剩长孙无忌，长孙无忌坚决支持房玄龄政变的动议，与舅父高士廉和秦王府部将侯君集、尉迟敬德等人日夜劝说李世民，让他诛杀太子与齐王，李世民仍犹豫不决。这时，李建成以反击突厥侵犯为名，推荐李元吉督军北征，又抽调秦王府精兵猛将，并计划在饯行时伏杀李世民。李世民得知，遂决定发动兵变，命长孙无忌将房玄龄、杜如晦秘密召回，一同谋划。
李世民率长孙无忌、尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等人埋伏在玄武门，成功诛杀太子李建成、齐王李元吉。不久，唐高祖册立李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子，李世民即位，册封妻子长孙氏为皇后，以长孙无忌为左武侯大将军。
长孙无忌任吏部尚书，并被定为功臣第一，进封齐国公，食实封一千三百户，他既是勋臣，又是国戚，深受太宗礼遇，能够出入太宗卧室。唐太宗又拜长孙无忌为尚书右仆射，有人进密表劝谏，认为长孙无忌权宠过盛，唐太宗将密表出示给长孙无忌，以表明君臣无猜，又召集群臣，表示对无忌的信任。但长孙无忌担心富贵至极会带来灾祸，一再恳请辞去相位，长孙皇后也为之极力劝说，唐太宗无奈，只得改任长孙无忌为开府仪同三司。
唐太宗册拜长孙无忌为司空，长孙无忌上表推辞，被驳回后，又通过高士廉再次提出请求，认为以外戚担任三公，会招致“圣主私亲”的非议。唐太宗仍旧不许，表示授官是以才德为标准，长孙无忌又亲自上表辞让，唐太宗批复道：“我为秦王时，你就是我的得力心腹，在你的辅佐下，我才得以廓清宇内，君临天下。以你的功绩、才干、声望，完全能胜任三公之职，你就不要再推辞了。”他特意撰写一篇《威凤赋》，赏赐给长孙无忌，追思自己创业之艰与无忌的佐命之功。
唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史，长孙无忌被封为赵州刺史，改封赵国公。他认为实行分封有害无益，便上表反对，并道：“臣等披荆斩棘的侍奉陛下，如今四海一统，陛下却让我们世代治理外地州郡，这跟流放有何不同？”唐太宗叹道：“分封功臣，是要让你们的后代世代扞卫王室。你们却把我这山河般庄重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉强诸位到封地去。”分封之事因此作罢，并长孙无忌进拜司徒。
唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌则位列第一，命长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李积，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，唐太宗改立晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。
唐太宗东征高句丽，长孙无忌与岑文本、杨师道一同随军出征，并代理侍中之职。在围攻安市城的战役中，长孙无忌率一万一千精兵埋伏在山北峡谷中，作为奇兵冲击敌后，并拆毁所有桥梁，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅高延寿、高惠真。中书令马周病逝，唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。
唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政，太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭，长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳，曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。
唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪名望素高，拜司空，因为储位之争与长孙无忌有旧怨，长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。房遗爱等人被处斩，李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。
唐高宗欲废黜王皇后，立武昭仪为皇后，他担心大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌。长孙无忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他，高宗怏怏而归。后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被无忌正色拒绝。
唐高宗决定废后，召长孙无忌、李积、于志宁、褚遂良入内殿商议，李积称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良，但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。武则天因长孙无忌接受赏赐，却不肯支持自己，对他怀恨在心。
许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反，唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送，长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
唐高宗又让李积、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状，袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢，长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢，唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。