崇祯十三年八月。
张献忠与罗汝才两军会合，在夔州府大昌县击溃明军张应元和汪云凤两部明军，使得明军的剿贼大局再度恶化。
九月九，张献忠率军来到大昌的渡口，趁着明军分散防守之际，轻而易举的拿下了上马渡口、中马渡口、下马渡口。
然后，张献忠又迅速出兵，偷袭关隘观音岩，守将邵仲光见敌方势大，直接选择逃跑。
至此，张献忠从观音岩、三黄岭等地，成功的突破了明军在大昌附近设下的防线。
张献忠和罗汝才突破大昌防线后，进入开县、达州等地，攻城掠地无往不利，如入无人之境，已有势不可挡的架势。
杨嗣昌得知张献忠突破防线，便匆忙赶到巫山地界，请出尚方宝剑，将观音岩守将邵仲光斩杀。
崇祯皇帝也下旨，让锦衣卫逮捕镇守大昌渡口的四川巡抚邵捷春。
而与此同时，李自成部遭遇明军围剿，被明军打败多次，只好选择进入四川，准备与张献忠等人会合一处，加强起义军的力量。
但遭遇了明军堵截，他手上的人马本就是一群拿着锄头的百姓，哪是明军的对手，又被杀了个大败。
李自成逃进巴东鱼腹山，手上人马只有数百，粮草全无，忍饥挨饿，甚至动了自杀的念头，但最终还是想通了。
他趁着围困的官军稍稍懈怠的时候，李自成率领着残兵败将奋起突出重围，又被义军降将刘士杰、马进忠的追杀，只有几人逃脱。
一度让杨嗣昌以为李自成部已经被消灭了。
在杨嗣昌全力进剿张献忠的时候，李自成趁机收拢一些人马，从泾阳又回到商洛山中。
经过反思，李自成再度变得自信起来，认为受灾严重的河南灾民无数，只要他振臂高呼，依旧会有无数人跟随，让他东山再起。
于是，李自成再度离开陕西，进入河南地界。
十一月时，杨嗣昌亲自来到了重庆主持围剿大局，但诸将与杨嗣昌生出了嫌隙，相互掣肘，明里暗里的违背杨嗣昌的命令。
杨嗣昌无奈之下，只能命令各部对起义军衔尾追击。
而这也导致官兵在山谷风雪中艰难前行，弄得疲惫不堪，士气低落，战心全无。
张献忠对此情况喜闻乐见，还曾在岩壁上留下嘲讽杨嗣昌的顺口溜：前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军，不战随我行；好个杨阁部，离我三天路。
杨嗣昌得知这首顺口溜之后，被气得不轻，身体状态也开始走下坡路，头发日益发白。
时间来到十二月，杨嗣昌明白按照自己的策略，已经没有办法消灭农民军，便想出了招抚分化的办法，试图让起义军内部瓦解。
杨嗣昌直接对外宣布，赦免罗汝才等人的罪过，只要归降朝廷，便授予高官厚禄。
在赦免名单中，唯独没有张献忠，并下发悬赏令，只要能抓住或提张献忠头颅前来，就赏赐万金，封为侯爵。
然而第二天，杨嗣昌就在自己的驻地墙壁上，看到了“有能斩杨督师头来献者，赏银三钱”的字样。
出现这种事情，杨嗣昌气得几乎昏厥，整个人也变得沮丧，开始呈现病态。
他怀疑军中将领已经和起义军暗中有联系，或者故意放任流贼肆虐。
不然的话，那些字也不会如此之快的、明目张胆的出现在他驻地的墙壁之上。
时间来到崇祯十四年，正月。
张献忠在黄陵城大败明军大将猛如虎部，率军出四川，直扑襄阳城而去。
与此同时，在河南的李自成人马渐多，成功的攻破了洛阳。
并将万历皇帝的儿子福王朱常洵，与几头鹿煮成一锅，名为“福禄宴”，与将士们共同享用。
之后，李自成将福王府的金银财宝尽皆没收，获得的大批粮食和物资，用以赈济饥民，赢得一片赞扬，响应起义者更多。
李自成部的起义军，人数越来越多，实力越来越强，明朝的情况也愈发的不容乐观起来。
二月，张献忠率军进入襄阳地界，对杨嗣昌认为安全无比的行营襄阳进行了夜间奇袭，顺势攻破襄阳城，并将襄王朱翊铭和贵阳王朱常法处死。
襄阳城乃是明朝的军事重镇，军需粮草、饷银物资都在城中。
张献忠得到这些财物后，分出十万两赈济饥民，受到了百姓的拥护。
至此，张献忠让杨嗣昌的“四正六隅，十面张网”的计划，彻底告终。
杨嗣昌得知张献忠和李自成的所作所为，自知难逃死罪，须发皆白的他，在惊忧中患了重病。
从此不再进食，在荆州地界，卧床不起，将一切事务交给监军万元吉，并派人通知亲属来见其最后一面。
三月初一，曾经那个身居高位的杨嗣昌，与世长辞，享年五十四。
崇祯皇帝得知，伤心哀叹：如今连杨嗣昌也殁了，恐怕朝中已经没有如此人才督师剿贼了！
他亲自为杨嗣昌撰写祭文，追赠杨嗣昌太子太傅，以辅臣之礼葬于龙阳县。
而此后朝中有弹劾杨嗣昌的奏章，都被崇祯皇帝留中不发。
他还把六部九卿、科道等官召进宫内，直接表面他的态度：“杨嗣昌是朕一手提拔任用，如今用兵不利，靡费军饷却剿贼未成，朕自鉴裁。况且，杨嗣昌尚有可取之处……”
又对弹劾的臣工训斥：“杨嗣昌已死，如今还要被尔等排斥，意欲沽名呼？尔等如此……朕本该重治尔等，又恐尔等说朕包庇杨嗣昌。罢了，姑且饶了尔等这一遭！”
张献忠部渡过长江，攻下樊城后，与罗汝才合兵北上。
四月，张献忠率军进攻应山久久未破，便转头进攻随州，并成功克破城池。
六月，张献忠率军进攻南阳，信阳，同样破城。
七月，张献忠又率军攻克郧西至信阳一带的州县。
张献忠每破城池，必赈济饥民，以此拉拢百姓，同时招募兵丁，壮大己身。
罗汝才担心被张献忠吞并，便前往投奔闯王李自成。
杨嗣昌死后，崇祯皇帝决定任命陕西三边总督丁启睿，接手督师一职，继续组织兵力围剿农民军。