在 1506 年的巴利亚多利德(Valladolid)和1510 年马德里的两次卡斯蒂利议会上，查理宣誓成为阿斯图里亚斯亲王（prince of Asturias），成为母亲乔安娜女王的法定继承人。
另一方面，在1502年，阿拉贡议会在萨拉戈萨（Zaragoza）召开，并对乔安娜作为推定继承人宣誓，但萨拉戈萨大主教阿隆索·德·阿拉贡（斐迪南国王的私生子）坚决表示，这个誓言没有法理根据，也就是说，除非议会和国王之间达成正式协议，否则不能改变继承权。
在斐迪南二世于1516年1月23日去世后，乔安娜继承了阿拉贡王冠，领土包括阿拉贡、马略卡、加泰罗尼亚、瓦伦西亚、那不勒斯、西西里和撒丁岛，而查理则成为总督。
尽管如此，佛兰明人还是希望查理继承王室头衔，这得到了皇帝马克西米利安一世和教皇利奥十世的支持。
因此，在1516年3月14日费尔南德二世的葬礼之后，查理与他的母亲共同被宣布为卡斯蒂利亚和阿拉贡的国王。
最后，当卡斯蒂利亚摄政王红衣主教希门尼斯·德·西斯内罗斯 （Jiménez de cisneros）接受了既成事实时，他同意查理的要求并在全国推广其即位。
查理于1517年秋天抵达他的新的王国。
红衣主教希门尼斯·德·西斯内罗斯前来迎接他，但在途中生病，怀疑是中毒，在未能到达国王之前就去世了。
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由于查理在其合法女王母亲仍在世时就继承王室头衔的特殊情况，与巴利亚多利德的卡斯蒂利亚议会的谈判非常困难。
最终，查理被接受，但有很多条件：
他必须学习说卡斯蒂利亚语；
不得任命外国人；
禁止从卡斯蒂利亚提走超出五分之一（quinto Real）的贵金属；
尊重他的母亲——乔安娜女王的权利。
1518年2月，卡斯蒂利亚议会在巴利亚多利德向他致敬。
之后，查理前往阿拉贡王室。
他成功克服了阿拉贡议会和加泰罗尼亚议会的抵抗，被认定为阿拉贡国王和巴塞罗那伯爵，与母亲共同统治。
但他的母亲被囚禁，只能名义上统治。
纳瓦尔王国于1512年被阿拉贡的费尔南德与卡斯蒂利亚共同侵占，但他发誓要尊重这个王国。
查理登基时，纳瓦尔议会要求他参加加冕仪式（成为纳瓦尔的查理四世），但这一要求未得到回应，议会不断积累不满。
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尽管西班牙人对帝国风格感到不安，但还是接受了查理为君主。
西班牙的各个王国传统都不相同。
卡斯蒂利亚已经成为一个专制的、高度集权的王国，君主自己的意志很容易凌驾于立法和司法机构之上。
相比之下，在阿拉贡王室，尤其是在比利牛斯山脉的纳瓦拉王国，法律盛行，君主制被视为与人民的契约。
这给查理五世和后来的国王带来了诸多不便和争议，因为特定王国的传统限制了他们的绝对权力。
在查理统治期间，政府变得更加绝对，尽管在他的母亲于1555年去世之前，查理并没有掌握国家的绝对权力。
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很快，对皇帝的抵抗就出现了，为了支持卡斯蒂利亚人对外国战争而征收的重税，而卡斯蒂利亚人对这些战争兴趣不大。
查理倾向于选择弗拉芒人担任卡斯蒂利亚和美洲的高级职位，而忽视了卡斯蒂利亚的候选人。
抵抗运动以之前提到的公民起义（Revolt of the uneros） 达到l了高潮，查理镇压了这场起义。
这次起义释放了乔安娜，并希望废黜查理，支持乔安娜成为唯一的君主。
虽然乔安娜拒绝废黜她的儿子，但她的监禁在起义后继续进行，以防止可能发生的类似事件。
在镇压卡斯蒂利亚叛乱后，查理又面临纳瓦尔（Navarre）的问题，亨利二世国王（King henry II）试图重新征服该王国。
主要军事行动持续到1524年，当时洪达里比亚（hondarribia）向查理的军队投降，但在1528年前，西比利牛斯山西部的频繁跨境冲突仍在继续。
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在这些事件之后，纳瓦尔在接下来一个世纪仍然是国内外争议的焦点（法国对王位的继承权主张直至1830年七月革命才结束）。
查理希望他的儿子和继承人菲利普二世与纳瓦尔的继承人让娜·德·阿尔布雷特 （Jeanne d'Albret）结婚。
让娜反而被迫嫁给了朱利希-克莱夫斯-贝格公爵威廉，但那段没有孩子的婚姻在四年后被取消。
她又嫁给了安托万·德·波旁 （Antoine de bourbon），她和他们的儿子纳瓦拉的亨利 （henry of Navarre） 都在法国宗教战争中反对菲利普二世。
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在查理的帝国整合后，卡斯蒂利亚保证了有效的军事力量，而其美洲殖民地则为帝国提供了大部分财务资源。
然而，查理五世的两个相互冲突的战略，即增加家族领土和保护天主教免受新教异端分子的侵害，分散了资源，未能促进西班牙经济的建设。
西班牙的精英分子呼吁对受到奥斯曼帝国和巴巴里海盗威胁的商业网络提供更多保护。
巴巴里海盗自然就是奥鲁奇和海雷丁等海盗势力。
可是，查理专注于在德国和低地国家打击新教，这被证明是徒劳无功的。
每一个都加速了西班牙帝国在下一个时代的经济衰落。
在查理统治期间累积的巨额预算赤字，以及影响王国的通货膨胀，导致在菲利普二世统治期间宣布破产。
巨额的财政赤字、通货膨胀，看来历史一直在轮回。
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下面是查理五世在意大利的统治。
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查理继承的阿拉贡王国包括那不勒斯王国、西西里王国和撒丁王国。
作为神圣罗马帝国皇帝，查理在意大利北部多个国家中担任国王。
然而，米兰公国处于法国控制之下。
法国在1515年的马里尼亚诺战役（前文提到的经典战役）中击败瑞士后，从斯福尔扎家族（house of Sforza）手中夺取了米兰。